意大利乌尔比诺大学Gianfranco Favi课题组：首例Cu/Fe催化分子内C(sp2)–H胺化合成吡咯并[2,3-b]吲哚

导读：

近日，意大利乌尔比诺大学Gianfranco Favi课题组报道了一种Cu/Fe催化α-吲哚腙类化合物的直接分子内的C-H键胺化反应，合成了一系列吡咯并[2,3-b]吲哚衍生物。该反应无需使用碱、氧化剂以及配体，且使用水作为反应的溶剂。值得注意的是，回收的催化剂水体系可至少重复使用五次，能够保持其催化活性的50％以上。此外，腙残基作为螯合/导向基团以及胺化试剂确保了C-H官能团化的顺利进行。相关研究成果发表在Green Chemistry上（DOI: 10.1039/d2gc02340g）。

（图片来源：Green Chem.）

正文：

通过碳-氮键的构建实现含氮分子的合成在有机化学中具有重要的意义。在学术界和工业界，金属催化芳基或杂芳基(拟)卤化物与胺亲核试剂之间的Buchwald-Hartwig、Ullmann和Chan-Lam交叉偶联反应是构建C-N键的常规方法。尽管已取得一定的成果，但此类反应常需使用预官能团化的底物。相比之下，非预活化底物的直接C-H键官能团化反应是构建C-N键的有效策略，具有原子经济性高等特点（Fig. 1a）。2005年，Buchwald课题组首次报道了C-H键的胺化反应。随后，化学家们也开发了其它分子内的胺化反应。其中，此类反应常需使用贵金属催化剂（如Pd、Rh、Ir、Ru等）、化学计量或过量的氧化剂（如Cu(OAc)₂、AgOAc、PhI(OAc)₂、CeSO₄等）、复杂或专门的辅助配体以及添加剂等。此外，大多数金属催化剂需在有毒、极性、非质子有机溶剂（如DMF、NMP和DMAc）中进行高温反应，仅有极少量的例子可使用水作为溶剂。

在过去十年里，光催化/电化学/光电催化氧化交叉偶联领域已取得巨大的进展，但仍需开发一种更为绿色环保的策略，以避免贵金属催化剂、有毒或有害有机溶剂以及外部氧化剂的使用。2021年，Favi课题组报道了一种PhIO₂促进α-吲哚腙的六元环胺化-氧化反应，合成了一系列嘧啶并吲哚衍生物（Fig. 1b）。在此，Favi课题组报道了一种Cu/Fe催化α-吲哚腙类化合物的直接分子内C-H键胺化反应，合成了一系列吡咯并[2,3-b]吲哚衍生物。该反应无需使用碱、氧化剂以及配体，且使用水作为反应溶剂。值得注意的是，吡咯并[2,3-b]吲哚衍生物具有一定的生物活性，同时还被可用作光电材料和荧光探针等（Fig. 1c）。

（图片来源：Green Chem.）

首先，作者以α-吲哚腙衍生物1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，Cu(OAc)₂·H₂O为催化剂，FeCl₃·6H₂O为助催化剂，水为溶剂，在室温下反应，可获得吡咯并吲哚产物2a，收率为99%。值得注意的是，产物2a的纯化方法很简单，用EtOAc萃取、通过硅胶塞过滤、浓缩和沉淀即可，无需繁琐的柱层析步骤。

（图片来源：Green Chem.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物1的范围进行了扩展（Table 2）。首先，当底物中的R³为-CO₂Me、-CO₂Et、-CO₂i-Pr、-CO₂allyl、-CO₂Bn与-PO(OMe)₂时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a-2g，收率为64-99%。其次，当底物中的R⁴为-Me、-Et与-Pr时，也与体系兼容，获得相应的产物2h-2j，收率为80-85%。当底物中的R¹从-Me改为-Pr时，可获得99%收率的产物2k。此外，当底物中的R²为不同电性的取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物2l-2s，收率为52-99%。同时，通过该策略还可合成多环稠和化合物2t，收率为97%。

（图片来源：Green Chem.）

紧接着，作者对催化剂的回收再利用进行了研究（Fig. 2）。研究表明，在分离化合物之后，使用回收的水溶液进行相同的转化，最多可使用五次。在第一次循环使用中，转化率和转化时间都没有变化。在第二次循环使用中，收率略有下降。在第三、四次循环使用中，反应时间进一步增加。在第五次循环使用中，反应时间进一步增加且收率进一步下降。

（图片来源：Green Chem.）

此外，作者还对反应的实用性进行了研究（Scheme 1）。首先，克级规模实验可获得94%收率的产物2a。其次，2a中的N-N键经还原裂解或去除N-Boc保护后，可获得吡咯并吲哚化合物3（收率34%）和4（收率47%）。4经PhIO₂-介导的氧化反应，可生成嘧啶并吲哚衍生物5b，收率为54%。4还可经Paal-Knorr吡咯合成策略，构建N-N吲哚-吡咯骨架6，收率为41%。此外，2a经Diels–Alder反应，可生成9H-咔唑7，收率为58%。

（图片来源：Green Chem.）

最后，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 2）。首先，1a与Cu(OAc)₂配位生成金属环配合物I，并释放出AcOH。随后，Fe(III)可将Cu(II)配合物I氧化为Cu(III)中间体II，促进随后的亲电芳基取代。通过六元过渡态III（或通过乙酸配体辅助的协同C-H活化途径）在吲哚的2-位攫取质子，得到内金属环中间体IV。最后，由CH/NH互变异构化促进的还原消除生成产物2a以及Cu(I)配合物。Cu(I)配合物在空气中氧化，可生成活性Cu(II)催化剂，从而完成催化循环的过程。

为了进一步验证机理的合理性，作者进行了相关的实验研究（Scheme 2）。首先，当以1u作为底物，在标准条件下反应，未能获得产物2u，从而表明底物的α-位上含有吸电子基团（EWG）对于反应的是必不可少的。其次，当以1v作为底物，在标准条件下反应，未能获得产物2v，从而表明N-羧基烷基单元在导向/协助吲哚环2-位环化中至关重要。此外，向1a的标准反应体系中加入K₂CO₃，反应的收率下降至29%。

（图片来源：Green Chem.）

总结：意大利乌尔比诺大学Gianfranco Favi课题组报道了首例Cu/Fe催化α-吲哚腙类化合物化学选择性分子内的C-H键胺化反应，合成了一系列吡咯并[2,3-b]吲哚衍生物。其中，该反应无需使用碱、氧化剂以及配体，且使用水作为反应的溶剂。值得注意的是，回收的催化剂水体系重复使用五次后，能保持其催化活性的50％以上。

论文信息：

Practical and sustainable preparation of pyrrolo [2,3-b]indoles by Cu/Fe catalyzed intramolecular C(sp²)–H amination†

Matteo Corrieri, Lucia De Crescentini, Fabio Mantellini, Giacomo Mari, Stefania Santeusanio and Gianfranco Favi*

Green Chem. DOI: 10.1039/d2gc02340g

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